血管内皮生长因子及其受体与恶性胸腹水

血管内皮生长因子（VEGF）是调控恶性胸腹水发生、发展的关键介质。抑制VEGF及其受

体表达，可以降低恶性胸腹水生成。现综述VEGF及其受体在恶性胸腹水诊断、治疗中的

作用。

1、结构功能

血管内皮生长因子（VEGF）主要有：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E，其中

VEGF-A有5种异构体分别为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206，体内最常

见的是VEGF165。血管内皮生长因子受体（VEGFR）主要有：VEGFR-1（Flt-1)、VEGFR-2

（KDR）、VEGFR-3三种，属于酪氨酸激酶受体，VEGFR-1和VEGFR-2主要在血管内皮细胞

表达，刺激内皮细胞增殖并促进血管形成。VEGFR-3分布在淋巴管内皮细胞，调节淋巴管

生成。此外，还存在可溶性VEGF受体（sFlt-1)，是由于VEGFR-1的mRNA不同剪接而产生

，是VEGF的高亲和力受体。VEGF活性主要受控于与其相互作用的受体KDR和Flt-1，通过

诱导该受体自磷酸化，激活信号转导通路发挥其生物学活性。

2、在恶性胸腹水中的生物学作用

2-1在恶性胸腹水中的高表达

Zebrowski等采用ELISA法检测25例胃癌、结肠癌、卵巢癌患者腹水中VEGF蛋白水平，与

肝硬化腹水比较VEGF显著升高（P<0.001）。Boocock等采用RT-PCR和ELISA方法检测卵巢

癌患者腹水中来源细胞系的VEGF、KDR和Flt-1，结果发现原发和转移卵巢癌细胞系均有

VEGF、KDR和Flt-1表达，有些细胞系还存在KDR和Flt-1复合表达。在转移人胰腺癌细胞

鼠腹水瘤模型中，腹水VEGF蛋白水平比对照组高出15倍。大量研究证实在人类多种原发

癌组织中VEGF存在高表达，肿瘤患者血清及胸腹水中VEGF水平升高。这种恶性胸腹水中

VEGF局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激癌细胞、间皮细胞分泌所致。恶

性胸腹水VEGF蛋白表达与临床分期、组织学分级有关，肿瘤转移组高于未转移组，腹水

肿瘤细胞学阳性组高于阴性组。同恶性胸腹水中其它生化指标相比较，VEGF水平与乳酸

脱氢酶、腺苷脱氢酶、血清蛋白无相关性。

2-2调控恶性胸腹水形成

VEGF是广泛存在的内皮细胞特异性因子，具有细胞趋化性，是恶性胸腹形成关键介质。

Stoelcker等将鼠肉瘤细胞接种腹腔建立鼠腹水瘤模型，诱导腹水形成。发现腹水VEGF含

量的增加与腹水量、肿瘤细胞数及腹膜衬皮血管通透性增加一致。用单抗DC101封闭KDR

受体，阻断VEGF诱导的信号转导，可控制恶性腹水复发与生长；给予外源性Flt-1受体，

可通过与腹水中循环VEGF结合，降低其生物学活性抑制腹水生成。Verheul等检测58例胸

腹水VEGF，并探讨脐静脉内皮细胞增生情况。结果41例内皮细胞明显增生，VEGF

2056pg/ml；17例增生不良，VEGF为721pg/ml（P=0.02)。给予VEGF中和抗体和KDR小分子

抑制剂SU5416，对内皮细胞增殖的抑制率分别达到66%、100%。Yabushita等对比检测良

、恶性卵巢肿瘤患者肿瘤组织、腹水VEGF蛋白表达微血管密度（MVD）、基质蛋白酶-2

（MMP-2），发现这些指标在恶性肿瘤比良性肿瘤高表达；MVD、MMP-2活性腹水体积与

VEGF呈相关性；腹水VEGF升高，MMP-2表达增强，肿瘤细胞浸润活性增加，促进腹水形成

。实验证明VEGF通过与其受体KDR、Flt-1特异结合，增加微血管通透性，促进腹水形成

和血管内皮细胞增生，为肿瘤血管生成、肿瘤细胞浆膜转移提供条件，胸膜间皮细胞、

炎性细胞、癌细胞可能参与胸水VEGF形成。Davidson等用原位杂交和免疫组化法，检测

卵巢癌患者肿瘤组织及渗出液中肿瘤细胞碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)、VEGF、IL-

8、的mRNA和蛋白表达。发现渗出液及肿瘤组织中bFGF高表达，VEGF、IL-8下调表达（

P<0.001)；渗出液肿瘤细胞VEGFmRNA较肿瘤组织细胞下调表达。说明胸腹水VEGF产生与

胸腹水肿瘤细胞非直接相关，可能存在多因素参与。

肿瘤发生时肿瘤细胞自身可以分泌VEGF；某些肿瘤抑制基因失活也会导致VEGF过表达，

突变型p53基因可激活VEGF表达，使新生血管大量增加，促进肿瘤生长；同时还存在某些

细胞因子的过表达，如肿瘤坏死因子TNF-α、IL-6等，TNF-α控制肿瘤细胞上VEGFmRNA

，使VEGF蛋白表达增高。

TGF-β是体外VEGF表达有效刺激物，在恶性肿瘤、冠状动脉搭桥术、慢性心衰胸水及各

种渗出液中VEGF、TGF-β1、TGF-β2有明显相关性。

3、在良性胸腹水中的变化

正常胸膜和炎性胸膜组织间皮细胞存在Flt-1受体表达，渗出性胸腹水VEGF水平升高，但

低于恶性胸腹水。Cheng和Thickett等报道了良、恶性胸水中VEGF中位值水平：结核性胸

水994pg/ml,充血性心衰150pg/ml,冠状动脉搭桥术357pg/ml,肺栓塞3294pg/ml,脓胸4651

pg/ml,炎性反应渗出液360pg/ml,漏出液36.5pg/ml；肿瘤性胸水2500pg/ml。漏出液VEGF

蛋白表达最低，可能因漏出液时胸膜无损伤的缘故。结核性胸膜炎时，分枝杆菌使胸膜

间皮细胞（PMC）释放VEGF，降低PMC间电抵抗，下调粘连蛋白表达，PMC融合，胸膜渗透

性增强。其他渗出液时胸膜存在炎症、损伤、乏氧等原因，可能存在多种介质参与调节

反应，使VEGF蛋白表达不同程度升高。

4、在恶性胸腹水诊断治疗中应用

4-1、鉴别良恶性胸腹水

各种原因可导致胸腹水VEGF水平不同程度升高，但是良、恶性胸腹水中VEGF表达有显著

差异，恶性肿瘤患者胸腹水VEGF与血清VEGF无相关性。VEGF是细胞因子中较特异的肿瘤

标志物，可用于癌性胸腹水的鉴别诊断。Dong等检测23例癌性腹水、8例结核性腹水、36

例肝硬化腹水VEGF水平，癌性腹水显著增高（P<0.001)。以良性腹水VEGF119.4pg/ml作

为阳性判断阈值（cut off),恶性腹水诊断敏感性91.3%,特异性73.9%。Ziora等报道了52

例渗出液、16例漏出液VEGF中位值水平（分别为3833pg/ml、352pg/ml,P<0.001),以700

pg/ml为cut off界限值，渗出液与漏出液诊断敏感性75%、特异性93%，提示VEGF是鉴别

胸腹水性质有价值指标。

4-2恶性胸腹水生物治疗方法

VEGF与其受体等是多个环节共同作用，促进肿瘤生长、转移、调节恶性胸腹水形成，故

通过药物阻断信号转导通路，也许可以控制恶性胸腹水生长。Hasumi等构建了表达sFlt

-1的重组腺病毒载体，将其转导RMG-1人卵巢癌细胞，从sFlt-1表达细胞收集的介质明显

抑制人脐带血管内皮细胞增殖。给雌性BALB/c裸鼠接种表达细胞，裸鼠腹水溶液平均体

积和漏出红细胞数、肿瘤细胞数、明显比对照组减低，生存时间延长。这是因为sFlt-1

竞争性结合循环VEGF，消耗了肿瘤细胞产生的VEGF，阻断其信号转导。

Luo等用MM2乳腺癌细胞株和OG淋巴瘤细胞株，建立癌性腹水荷瘤鼠模型，并注射羊抗鼠

的VEGF中和抗体。发现瘤鼠腹膜微血管的通透性和静脉内皮细胞增生、腹水平均体积、

肿瘤细胞数与对照组比较明显受抑制。VEGF、表皮生长因子（EGF）与结肠癌生长、转移

密切相关。Shaheen等用人结肠癌细胞株KM12L4建立鼠瘤模型，分4组给予VEGFR阻断剂（

DC101）、EGFR阻断剂（C225）。结果，DC101组和DC101+C225组均抑制肿瘤生长，降低

微血管形成和腹水形成；增加肿瘤细胞和内皮细胞凋亡；单给予C225组，指标无改变。

可见通过中和抗体及sFlt-1抑制VEGF活性，或抑制KDR受体表达，可以抑制胸腹水形成，

这种方式为今后恶性胸腹水治疗提供了新思路。

另外，反义寡核苷酸作用于VEGFRmRNA位点，可减少培养的人血管内皮细胞增生，特异性

降低VEGFR mRNA表达。小分子抑制剂SU5416、SU6668是VEGFR信号通路中酶抑制剂，通过

阻断VEGF及其受体不同环节，抑制VEGF生物学活性，也是人们探索抑制恶性胸腹水形成

的可行策略。

结语：

VEGF通过与其受体KDR、sFlt-1间相互作用，发挥生物学活性，是恶性胸腹水形成的重要

因素，有关VEGFR-3是否参与恶性胸腹水形成的研究较少。VEGF也与良性胸腹水形成有关

，确切机制尚需进一步研究。

全息肿瘤康复液中药原料中包含多种激活体内VEGF的药物，显著提高血液中VEGF浓度，

肿瘤新生血管受到显著抑制，最终导致肿瘤细胞凋亡。

刘永教授编写